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Em 1597 os portugueses chegaram à região para colonizar as terras e construir uma cidade na foz do Rio Potengi e encontraram grande resistência de franceses e seus aliados, os índios potiguares. Assim, liderados pelo Capitão-Mor Manuel Mascarenhas Homem - de Pernambuco, organizaram uma grande ofensiva e em 25 de Dezembro do mesmo ano conseguiram avançar até o local desejado, expulsando os franceses. Para se defender dos índios, que continuavam atacando, começaram em 6 de Janeiro de 1598 a construção, inicialmente de madeira, da Fortaleza dos Reis Magos, que só foi concluída, como é atualmente, em 1698. Hoje esta fortaleza é considerada o berço da civilização potiguar e o mais importante monumento histórico da cidade.
Em 1633 a fortaleza foi tomada e ocupada pelos holandeses, passando a se chamar de Castelo Keulen, a cidade ficando com o nome de Nova Amsterdã. A fortaleza e, consequentemente, a cidade, foram retomadas pelos portugueses definitivamente em 1654, voltando a ter os nomes originais.
Os documentos históricos que poderiam atestar a fundação da Cidade do Natal foram destruídos durante o período de ocupação dos holandeses, mas a versão hoje mais aceita é a de que, feitas as pazes com os índios, Jerônimo de Albuquerque, fundou em 25 de Dezembro de 1599, meia légua acima da fortaleza, o que passaria a se chamar de Cidade do Natal (em homenagem à data). Esta data é aceita como praticamente certa, pois foi neste dia que foram inauguradas a igreja matriz e o pelourinho da cidade.
Já no século XX, Natal teve grande importância estratégica pela sua posição geográfica na esquina do Brasil e ponto mais próximo da África e da Europa, no movimento republicano, na Revolução de 1930 e, principalmente, durante a 2ª Guerra Mundial, a partir de 1942, quando os americanos instalaram uma base naval em Natal e uma base aérea em Parnamirim (vizinho a Natal), o que fez com que a sua população de aproximadamente 55 mil habitantes quase dobrasse e que os moradores locais assumissem diversos costumes norte-americanos.
Em 23 de Novembro de 1935, Natal também foi palco de uma experiência singular no Brasil: a instalação de um governo comunista. Um “Comitê Popular Revolucionário” se fixou, praticamente sem luta, na residência do governador (na época a Vila Potiguar), publicou o jornal “A Liberdade” e dirigiu manifesto ao povo. Ao final de 4 dias, quando recebeu notícias de que a resistência estava vindo de Recife e da Paraíba, o dito comitê retirou-se estrategicamente.
No dia 24 de Janeiro de 1943, a capital potiguar foi palco do encontro histórico entre os presidentes Getúlio Vargas e Franklin Roosevelt.

- CURIOSIDADE
Segundo diz o povo potiguar, o termo “Forró” (música popular regional) vem originalmente dos americanos, que durante sua estada na cidade, introduziram os bailes abertos com o nome de “for all” (para todos).